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        真實世界證據支持藥物研發審評,這四點思考值得關注!
        日期:2020-01-09 瀏覽

        很明顯,這一指導文件的發布既是對各方的推動,同時也是巨大的挑戰。同樣一份文件,對于監管層、申辦方、臨床服務機構以及醫院端來說,其代表的含義也不盡相同。如何使這樣一個政策更好的成為藥品審評審批的補充,提高現實可操作性,可能是接下來需要關注的重點。

        1月7日,國家藥監局把2020年的一號文件,留給了此前就備受行業關注的真實世界證據支持藥物研發與審評。

        在其官網上,藥監局同時公布了《真實世界證據支持藥物研發與審評指導原則(試行)》,以及該文件的起草說明。作為國內發布的首個真實世界證據支持藥物研發與審評的指導文件,這被視為新藥研發審評道路上的里程碑事件,并迅速引起了行業的密切關注。

        事實上,如何利用真實世界證據評價藥物的有效性和安全性,早已經成為國內外藥物研發和監管決策中日益關注的熱點問題。這是基于一個行業現狀,即隨機對照臨床試驗(RCT)雖然被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準,但其研究結論外推于臨床實際應用時可能會面臨挑戰,或者存在傳統的藥物臨床試驗可能難以實施或需高昂的時間成本等問題。關于真實世界證據的研究也就應運而生。

        這一點國外進行的顯然更早。2016年12月,美國頒布《21世紀治愈法案》,要求FDA在醫療產品審評和監管程序中納入真實世界證據(Real-World Evidence, RWE),而自此之后,美國市場也已有產品借此而獲批,例如去年輝瑞的乳腺癌藥物愛博新基于真實世界證據而被獲批用于男性乳腺癌治便被認為是目前真實世界證據在藥品研發上市中代表性的案例。

        而中國則是在2018年8月,吳階平醫學基金會和中國胸部腫瘤研究協作組發布了《2018年中國真實世界研究指南》。國家藥監局正式啟動相關指導原則的起草工作則是在2018年的11月,經數次研討后,2019年5月,CDE發布了《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮》(意見稿),于2019年5—8月廣泛征求意見,并收到千余條反饋意見。在此基礎上,《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》才正式形成。

        01 何為真實世界研究?

        真實世界研究是指針對預設的臨床問題,在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據(真實世界數據)或基于這些數據衍生的匯總數據,通過分析,獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據(真實世界證據)的研究過程。

        與真實世界證據對應的是隨機對照試驗(RCT),RCT一般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準,并為藥物臨床研究普遍采用。曾經一位專家舉了個生動的例子來描述RWS與傳統RCT的關系:RCT是在一個理想狀態下釣魚,比如一個魚塘或者一個網箱,這是一個高度控制的人工環境;而真實世界研究是在現實中釣魚,是真實的江河湖泊,這是自然環境。

        02 這些領域將顯著受益

        之所以一經發布便引發行業密切關注,很大程度上在于關于真實世界證據的研究,將在很大程度上給接下來藥物的研發、審評以及藥物的監管政策帶來新的思路。

        具體來說,《指導原則》已經對對真實世界證據支持藥物監管決策給出了幾項應用范圍,具體如下:

        (一)為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據;

        (二)為已上市藥物的說明書變更提供證據;

        (三)為藥物上市后要求或再評價提供證據;

        (四)名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發。

        顯而易見,該指導原則對中藥來說有非凡的意義。對于中藥,用觀察性研究代替一期二期研究,提出研發路徑,彌補歷史數據的缺失。

        在業內人士看來,在中藥注射劑等在臨床面臨存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優、經濟學效益缺乏等不足的挑戰之時,利用真實世界數據進行更全面的評估,可以得到充分的臨床證據。

        實際上,在此前還處于RWS(真實世界研究)階段時,已經有相當多的國內中藥企業開始了相關的嘗試。例如,2015年貴州益佰制藥推動的全球首個抗腫瘤藥艾迪注射液的10萬例真實世界臨床研究啟動;2016年12月,安徽九方制藥的葛酮通絡膠囊10萬例真實世界研究項目啟動;以及翔宇藥業的蒲苓盆炎康顆粒、上海和黃藥業的生脈注射液、步長制藥的腦心通膠囊等均開展了RWS項目。

        另一個直接受益的領域為醫療大數據。作為國內較早探索開展RWS的醫療大數據公司,以及指導原則的參與方,零氪科技首席運營官羅立剛對E藥經理人透露,其實從征求意見稿發布以來,零氪已有一些case在往前走了,主要是藥品上市后擴適應癥的真實世界研究,包括進口藥,也有國內創新藥。

        從數據上來看,來自中國的研究登記逐年上升。據ClinicalTrials數據不完全統計,以“Real world”相關關鍵詞登記在冊的研究達到 1700 多項,其中來自中國的研究登記超過180 項,涉及腫瘤、心血管、內分泌、肝病和不良藥物事件等多個領域。且據該數據研究完成時間預計2018—2022年將出現真實世界研究結論發布的井噴。

        03 這四點思考仍值得關注

        為探究該文件的意義,E藥經理人也在第一時間采訪到業內具有多年真實世界研究和大數據管理的專家?;谶^往的經驗,專家分享了四點體會:

        第一,指導原則雖然是試行版,但基本上明確了國家對基于數據庫、大數據來源的真實世界證據在藥物審評審批中的作用和使用指導:包括如何合法合規使用數據,在哪些方面是鼓勵支持的,為醫療大數據從業者指明了方向。

        第二,實際操作層面仍有很長的路要走。主要原因在于大家對于指導原則的理解和接受度不同,每個團隊在各自項目運用上或有差異;除此之外,目前在RWE層面,可以使用的成熟數據庫和大數據的基礎比較薄弱。指導原則中著重提出了對數據質量的要求,需要我們重視來自數據端的潛在風險。另外,面對龐雜的大數據,用什么方法來保證數據的完整性和相關性,以及結果的可靠性,也是需要在實踐中不斷總結和提高的部分。這些工作并不是任何一家科研機構或是一家企業就能單獨完成的,需要整個行業群策群力。

        第三,這一指導文件的發布既是對各方的推動,同時也提出了挑戰。對于申辦方來說,是運用真實世界研究,還是RCT研究,對資源和方法的把握將提出更高的要求;對于包括CRO在內的臨床服務機構來說,還有很多機構達不到指導原則中提出的能力要求。未來可能出現少數幾個CRO,或者說一種更新的形式去進行資源整合。對于醫院和公共資源的數據端來說,也是極大挑戰,是否能夠合規開放、如何開放、如何有效共享醫療數據,如何達到數據的一致性,從而提供完整有效的真實世界證據來支持藥物的審評審批,都是亟待解決的問題。

        第四,該原則將成為以醫療大數據為主導的醫療技術創新的重要指導性文件。各方需要真正重視起來、行動起來,協作努力推動我國衛生信息系統、醫保信息系統、不良反應監測系統和專病隊列數據庫等的建設和進一步完善,用好管好醫療大數據,解決未滿足的治療需求,造福人民。

        總體來說,指導原則既體現了與國際標準的對接,又對行業參與的各方提出了明確的要求和未來的發展方向。這個指導原則的出臺在短期會加速罕見病和某些兒科用藥的審評審評進程,長期來看會逐步影響臨床數據采集和分析評估方式,推動臨床證據積累和治療方案的優化。真實世界證據也會在藥物審評中越來越受到重視,發揮RCT研究不能替代的作用。

        此前也有業內專家表示:真實世界研究不應被過分炒作,它是一種與隨機對照臨床試驗差異發展、互為補充的一種研究方式或理念,即讓受試者盡可能在“臨床上該怎么治就怎么治”的狀態下,進入觀察、分析的研究方式。因為RCT的優勢是通過控制偏倚和混雜,利用較少病例在較短時間內獲得療效和安全性數據,這些方面RWS很難滿足。